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專訪 | 復旦大學盧大儒教授:基因編輯正當時,各色應用顯身手
來源:生物探索   發布者:ailsa   日期:2018-08-06   今日/總瀏覽:1/8269

他在復旦大學生命科學學院默默堅守了34年,帶領研究團隊在血友病、腫瘤等疾病的遺傳學研究方面取得了重要成就。他總是教育學生要熱愛科研,在生命科學的風景里自由探索……他就是復旦大學生命科學學院副院長盧大儒教授。在近日的第二屆基因檢測與健康產業大會上,生物探索有幸采訪到他,聆聽了他醉心科研的故事。

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01遺傳學的魅力

20世紀70年代,隨著基因工程的誕生,遺傳學正值“陽春白雪”。1984年,盧大儒考入心儀已久的復旦大學生物工程系,師從我國遺傳學之父談家楨先生。與傳統的生物學不同,遺傳學強調邏輯推理的過程。在基因工程領域,遺傳學甚至可以解碼基因、設計基因、操作基因、改造基因,這一切都讓盧大儒感受到這一學科的魅力。

“研究生的時候,恰逢談家楨先生向國家倡議,提出了基因治療遺傳病的課題,我很有幸參與到這項研究中。研究生讀完以后,我有幾種選擇,一是回蘇州醫學第一附屬醫院(現在的蘇州大學第一附屬醫院),二是出國,三是繼續攻讀博士。當時幸得談家楨先生和導師的器重,我最后選擇繼續回到復旦大學攻讀博士。”采訪中,盧教授回憶了繼續在復旦攻讀博士的故事。

如今,經過30多年的發展,遺傳學科學和技術實實在在地應用在我們日常生活的方方面面,包括人類健康、疾病診療、藥品、農業、環境保護、司法等方面。在盧大儒看來,真正推動遺傳學從基礎科學到應用轉化的第一個關鍵技術是重組DNA技術,它引領了科學革命,隨后才有了基因工程、藥物和疫苗等。與此同時,PCR技術的出現推動了基因研究的發展。“它就像讓我們坐上了‘高鐵’,得以破解人類生命的密碼。”盧教授解釋道。   

02 基因編輯的自由探索

如何閱讀、修改甚至編寫人類基因組這本“天書”呢?盧大儒教授一語中的,答案是基因編輯——通過改寫、修飾天書,讓其得以正常、甚至于完美,促使疾病特別是遺傳病能夠從根本上得到治療。

談到基因編輯的前世,一定要從同源重組進行基因打靶說起。上個世紀80年代,科學家在小鼠胚胎干細胞中通過基因打靶技術實現了基因編輯,但此技術在其余細胞內效率極低,應用受到極大的限制。90年代,基于細胞內不同鋅指蛋白可特異性識別DNA上三聯堿基的特征以及核酸酶FokI二聚化后可以切割DNA的特點,科學家們研發出一種新的基因編輯技術——鋅指蛋白酸酶技術(ZFNs)。但此技術專利被公司壟斷,且鋅指蛋白數量有限,可以識別的DNA序列數量有限。

2011年左右, TALENs技術橫空出世,它是一種人工改造的限制性內切酶,是將TALE的DNA結合域域限制性內切酶(FokI)的DNA切割域融合而得到。理論上,TALENs可以任意選擇靶DNA序列進行改造,是一種非常有效的基因組改造工具酶。

2013年開始,基于細菌規律成簇的間隔短回文重復序列(CRISPR)系統發展而來的新一代基因組編輯技術——CRISPR/Cas9技術,使得基因編輯變得更為簡易、高效,目前已經廣泛應用于多物種靶向基因編輯、轉錄調控、表觀修飾,基因治療研究和臨床研究。

其實早在本世紀初, 盧大儒教授就開始關注這些技術、并合作開展了ZFN、獨立進行了TALEN的基因編輯研究了,2012年,盧大儒教授的團隊就已經看到CRISPR技術的潛力,并于2013年春天,將研究團隊的精力從TALENs轉到CRISPR上,構建一個血友病B小鼠模型,并進行了血友病B小鼠的基因編輯治療研究。而現在他們團隊的研究重點之一是地中海貧血癥基因編輯治療。具體來說,采用CRISPR的RNP通過蛋白質轉導的方法,建立了成熟的造血干細胞分離、培養和擴增技術,造血干細胞的細胞分化技術,多種造血干細胞的基因和RNP轉染系統(包括慢病毒、腺相關病毒和電轉染等),他們基于NSG小鼠的人造血干細胞移植模型觀察治療效果,目前已取得初步進展和成果。

盧大儒教授也提到,“CRISPR/Cas9也有很多需要不斷完善和發展的地方,比如CRISPR/Cas9可能會有脫靶效應,這些都讓我們意識到任何技術的發展都需要螺旋式上升,在真正臨床應用之前需要不斷改進,以便讓其更加精準。目前我們團隊采用低溫冷凍電鏡等技術研究CRISPR/Cas9,目的也是通過突變改造,提高精準度。此外,我們正在思考是否能夠提高CRISPR/Cas9一些低效的區域切割效率等問題。在治療遺傳病的嘗試中,基因編輯和單堿基編輯這兩種技術可以互補。”

1990年復旦大學等進行了世界首次血友病B基因治療。盧大儒教授說道:“當年把基因療法引入大家視野是針對遺傳病的基因治療,但是讓其真正發展、落地是通過對腫瘤的治療,例如CAR-T療法——已在白血病領域取得了顯著成效。在包括地中海貧血、黑朦病、先天性的聯合免疫缺陷癥等在內的遺傳病治療方面,基因療法同樣也取得了良好的成績,這些進展極大地鼓舞了科學工作者的信心!” 

03 遺傳咨詢的未來

當提及國內遺傳咨詢的現狀和對未來國內遺傳咨詢的展望時,盧大儒教授這樣說道:“現在,國內遺傳咨詢非常火爆,風起云涌,各路諸侯紛紛做遺傳咨詢,這是因為有需求。特別是基因測序時代的更迭,解讀基因組信息逐漸成為剛需。自2013年開始,復旦大學先后舉辦了兩屆遺傳咨詢培訓班,共培養了約80名遺傳咨詢師。2015年,中國遺傳協會遺傳咨詢分會正式成立,到目前已成功舉辦十多屆遺傳咨詢師培訓班,為很多醫院遺傳工作者提供了很好的教育、培訓機會。我們歡迎更多人加入遺傳學的教育中,同時,我們希望遺傳學的教育在與國際接軌的過程中逐步規范化。”

 對于遺傳咨詢的未來,盧大儒教授展望道,“首先,希望普及到臨床醫生、基因數據分析人員。第二,遺傳咨詢能夠跟高科技結合,比如人工智能、大數據、APP等。同時,遺傳咨詢離不開數據庫,這是咨詢的依據,所以要搭建很好的公共數據庫。此外,還需要中國遺傳學會遺傳咨詢分會、中華醫學會遺傳學分會等出臺一些指南和專家共識,提供指導。”

04 欣賞生命科學的風景

 “第一身份是老師,第二身份是有興趣的遺傳科研工作者”。這是盧大儒教授對自己的身份定位。他笑著說,“我跟很多科研工作者不太一樣,我對科研的工作是興趣驅動。我把這種自由探索理解為在生命科學的風景里面進行欣賞。作為一位老師,我要扮演‘導游’的角色,帶領學生們去欣賞和鑒別風景,科學研究也是有品位的,這是教師應該具備的素質,知識面比較廣博,對時代的前沿把握比較準,在此基礎上再做研究。此外,我對技術也很感興趣,技術是推動科學發展的動力。俗話說,磨刀不誤砍柴工,有了好的技術可以事半功倍。所以我經常鼓勵同學們要有工匠精神,對技術要鉆研。”

 采訪最后,盧大儒教授表示,身為泰州人,對于近年來家鄉醫藥產業的變化有著特殊的感受。“三年以后,再次回到泰州參加基因檢測與健康產業大會,非常高興看到中國醫藥城的騰飛。飛速發展的背后肯定離不開當地政府對輔助服務、人才引進等方面的努力工作。我希望,未來中國醫藥城更加紅火,能夠真正達到在中國醫藥研發、流通等多方面真正領先的水平。”他如此期待。

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