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Nature子刊:肺癌新靶點有望帶來創新療法
來源:中國科技網   發布者:ailsa   日期:2018-08-27   今日/總瀏覽:5/10571

肺癌 (2).jpg

肺癌是生存率最低的癌癥之一,更讓人沮喪的是在過去四十年中,盡管癌癥患者的總生存率提高了2倍多,但肺癌患者的生存率幾乎沒有提高。目前僅有5%的肺癌患者生存期超過10年。造成這一困境的原因之一是業界缺乏針對肺癌的治療靶點,但來自英國劍橋大學的科學家們可能改變這一現狀。

肺癌主要分為非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌。NSCLC約占肺癌總病例的85%。NSCLC依據病理學被細分為4類:肺腺癌(LUAD),肺鱗狀細胞癌(LUSC),大細胞癌和未分化的NSCLC。鱗狀細胞癌占所有NSCLC病例的25%至30%。在細胞水平上,LUAD傾向于起源于肺中的分泌性上皮細胞,而LUSC通常起源于位于主要和中央氣道中的基底細胞。在分子水平上,已知LUAD具有表皮生長因子受體(EGFR),V-Ki-Ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)和間變性淋巴瘤受體酪氨酸激酶(ALK)的突變。而LUSC,有70-80%的患者存在性別決定區Y(SRY)-Box 2(SOX2)的擴增。與LUAD不同的是,目前尚無針對LUSC的確認治療靶點,所以鉑類化療仍然是LUSC的一線治療方法。

在一項研究中,劍橋大學的科學家發現在LUSC中,一種名為BCL11A的蛋白高度表達。BCL11A非生理水平的高表達在小鼠模型或細胞培養中促進鱗狀樣表型,而對其敲除后,則消除了異種移植腫瘤的形成。研究者們進一步揭示了BCL11A受SOX2的轉錄調節,并且是其致癌功能所必需的。并最終確認抑制SETD8(一種受BCL11A和SOX2調控的轉錄因子),能夠選擇性地抑制LUSC生長,這使得SETD8成為一個潛在的LUSC治療靶點。這一結果發表在近期的《Nature Communication》上。

文章中報道,研究者們首先通過分析癌癥基因組譜(TCGA)中LUSC和LUAD轉錄因子表達的數據,發現BCL11A和SOX2,在LUSC中,而非LUAD中,特異性地高度表達。接下來研究者利用小發夾RNA(shRNA)技術敲除了LUSC細胞株中的BCL11A基因,在小鼠中發現LUSC細胞喪失了異種移植腫瘤形成的能力;同時在小鼠和由基底細胞(LUSC癌細胞的源頭)3D培養的類器官中發現提高BCL11A表達水平,會帶來氣道細胞和組織的異常形態學改變,證明BCL11A基因是LUSC的癌基因。

在另一方面,使用shRNA敲除SOX-2的LUSC細胞株也表現出類似的腫瘤形成能力的喪失,同時還伴有BCL11A基因表達水平的顯著下降,而在這些細胞株中提高BCL11A的表達水平則部分改善了它們的腫瘤形成能力。這一結果說明BCL11A在SOX-2信號通路帶來的轉錄因子改變中起到部分調節作用。進一步的染色質免疫沉淀序列分析和定量PCR分析證明BCL11A基因和SOX-2基因之間存在強直接調控關系,同時免疫共沉淀實驗證明BCL11A蛋白和SOX-2蛋白之間存在直接相互作用。

接下來,研究者們利用多西環素誘導shRNA敲除技術篩選BCL11A/SOX2信號通路的可能治療靶點,發現敲除SETD8基因,特異性地影響LUSC細胞株的腫瘤形成能力。這顯示SETD-8可能是一個LUSC的治療靶點。SETD8是含有SET結構域家族的成員之一,能催化組蛋白H4 Lys20的單甲基化,而組蛋白H4參與募集信號蛋白或染色質修飾。此外,SETD8在維持皮膚分化中起作用,并且在多種癌癥類型中失調。最后小分子抑制劑NSC663284抑制SETD-8,可以選擇性地殺死LUSC細胞株,并使LUSC細胞株對順鉑化療更加敏感,證明了該靶點的潛力。

該文章的第一作者,劍橋大學研究助理Kyren Lazarus博士表示:“我們的研究揭示了這個難題(LUSC的分子機制和治療靶點)中的一個重要部分,現在我們正在積極嘗試制造新藥物。”

文章的通訊作者,劍橋大學藥理系講師Walid Khaled博士說:“開發靶向療法是改善患者治療前景的一個真正機會。得益于英國癌癥研究中心新藥研發資助,我們正致力于開發小分子藥物,特異性阻斷LUSC細胞中的BCL11A,破壞BCL11A與其他蛋白質的關鍵相互作用。我們正與劍橋大學生物化學系和CRUK Beatson藥物研發部門的同事密切合作,以期實現這一目標。”

英國癌癥研究中心首席科學家Karen Vousden教授說:“確定潛在的可用藥物靶點是精準醫學之路早期的關鍵階段。盡管這項工作離改善患者治療還有很多工作要做,但這是實現這一目標的基礎。我們期待著觀察這一發現如何沿著研發管線繼續前進。”

參考資料:

[1]. Scientists discover first step towards finding a new, targeted lung cancer treatment. Retrieved August 22, 2018, from https://www.cancerresearchuk.org/about-us/cancer-news/press-release/2018-08-21-scientists-discover-first-step-towards-finding-a-new-targeted-lung-cancer-treatment

[2]. Khaled, et al., (2018). BCL11A interacts with SOX2 to control the expression of epigenetic regulators in lung squamous carcinoma. Nature Communications, http://dx.doi.org/10.1038/s41467-018-05790-5

[3]. squamous-cell-lung-cancer. Retrieved August 22, 2018, from https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer/squamous-cell-lung-cancer

[4]. Walid Khaled. Retrieved August 22, 2018, from https://www.phar.cam.ac.uk/research/Khaled

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